日前，百时美施贵宝（BMS）和Exelixis公司联合对外宣布，由PD-1抑制剂opdivo（纳武利尤单抗，俗称“O药”）与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)Cabometyx（cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼）构成的组合疗法正式获得美国FDA批准，用于一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者，再度颠覆由辉瑞靶向药舒尼替尼（sunitinib）构建起的晚期RCC一线标准护理。
在该项适应症获批前，O药单药已获得RCC二线治疗标签。而基于Checkmate214研究披露的42%有效率、9%的患者完全缓解等数据，O药与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗组成的“O+Y”双免疫疗法早在2018年已被美国FDA批准用于一线治疗中低危晚期RCC患者。而随着此次在RCC治疗范围的再度扩大，BMS将向默沙东、德国默克等已然构筑起的市场发起挑战。
新型联合用药策略
美国癌症协会2021年癌症统计数据显示，RCC是该国男女中最常被诊断出的十大癌症之一，而透明细胞RCC是其中最常见的肾癌类型。如果能够在早期确诊，RCC患者的五年生存率较高，但对于晚期或晚期转移性RCC患者而言，五年生存率仅为13％。据统计，到2021年，全球将有7.1万例晚期RCC患者需要接受系统治疗。而此次O药与cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼组成的联合疗法的获批，将为晚期RCC患者提供全新的治疗选择。
此项批准主要是基于开放标签、多中心、关键Ⅲ期临床试验CheckMate-9ER的研究数据。试验结果显示，相较于舒尼替尼（n=328），O药联合卡博替尼（n=323）作为一线疗法可使晚期RCC患者无进展生存期（PFS）翻倍（16.6 vs 8.3个月，HR=0.51, 95% CI 0.41-0.64，p<0.0001），到达主要终点。与此同时，卡博替尼和纳武利尤单抗组客观缓解率（ORR）也实现了翻倍（56% vs 27%，p<0.0001），并将患者的死亡风险降低40%（HR=0.60， 98.89% CI， 0.40，0.89，p=0.0010），不过两组中位总生存期（mOS）均尚未成熟。
对于这项联合用药方案的临床策略，有专家分析指出，或是鉴于目前已有越来越多的数据表明卡博替尼可能会创建出更具免疫许可性的肿瘤环境，从而可能增强机体对免疫检查点抑制剂的反应。
与传统的细胞毒类药物不同，激酶抑制剂的作用机制在于选择性抑制肿瘤细胞增殖的驱动蛋白。尽管拥有更好的选择性，但激酶抑制剂在理论上并不能直接杀死肿瘤细胞，只能抑制肿瘤细胞生长，将其控制在稳定的疾病状态。不过在正常的细胞周期受到干扰后，机体可能也会更容易发现这些肿瘤细胞的异常行为，从而利用各种机制加以清除。辅之PD-1/L1等免疫检查点抑制剂药物，能够放大肿瘤特异免疫反应，增强疗效。
肿瘤治疗转向立体作战
不过，选择在晚期RCC治疗领域将PD-1/L1等免疫检查点抑制剂与激酶抑制剂作搭档的药企不止BMS一家，包括辉瑞、德国默克、默沙东等在内的跨国药企早已进行布局。
在“O+Y”双免疫疗法获批一年后，O药的“老对头”帕博利珠单抗（pembrolizumab，俗称“K药”）为晚期RCC的一线标准治疗新增了第二款免疫联合疗法。2019年4月，美国FDA批准K药联合辉瑞的TKI阿昔替尼（axitinib）用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗。
该项获批是基于开放标签的Ⅲ期临床KEYNOTE-426研究，861例未经治晚期肾透明细胞癌患者随机分配接受K药+阿西替尼（n=432）或舒尼替尼（n=429）治疗。结果显示，联合治疗组和舒尼替尼组的中位PFS分别为15.1个月和11.1个月（HR为0.69; 95％CI，0.57-0.84; P <0.001）。联合治疗组和舒尼替尼组的ORR分别为59.3％和35.7％（P <0.001），与此同时联合治疗组降低了晚期RCC患者47％的死亡风险（HR = 0.53 [95％CI，0.38，0.74]；p = 0.00005）。
无独有偶，辉瑞和德国默克（Merck KGaA）也在一个月后联合宣布，美国FDA已批准PD-L1抑制剂Bavencio（avelumab）联合靶向药阿昔替尼一线治疗晚期RCC，该批准基于Ⅲ期临床研究JAVELIN Renal 101的积极数据。结果显示，在意向性治疗（ITT）患者群体中，与舒尼替尼治疗组相比，联合治疗组无进展生存期（PFS）显著延长5个多月（中位PFS：13.8个月[95%CI:11.1-NE] vs 8.4个月[95%CI:6.9-11.1]）、疾病进展或死亡风险显著降低31%（HR=0.69[95%CI:0.56-0.84]，双边检验p=0.0002）。
对比三项临床研究的数据可以发现，单从PFS指标来看，O药与卡博替尼联合的用药方案似乎疗效更佳。而从降低死亡风险的比例上来判断，K药与阿西替尼又似乎更胜一筹。有临床专家指出，当前的肿瘤治疗已经从过去细胞毒药物与肿瘤细胞的贴身肉搏，转向在组织和微环境水平上的立体战争。不管临床数据表现如何，随着新治疗方案找到自身的市场位置，跨国巨头间的战火势必一点即燃，失去先发优势的后来者如何实现突围，有待观察。
